值200亿美元，更年期治疗法HRT是什么？

2022年5月，有关HRT 药物（尤其是雌二醇凝胶）短缺的报道开始逐一出现。随着疫情后进出口的重新开放，航运路线变得堵塞。再加上材料、卡车司机和许多其他工人的短缺，导致生产HRT成为了一件难事。

电影《欲望都市 2》中，萨曼莎·琼斯恳求阿布扎比机场海关不要没收她的 HRT 药物，她苦苦哀求，“我需要与大使馆或更年期的人交谈。”但海关人员不为所动，仍然没收了她的药物。

无奈之下，萨曼莎只好从度假酒店的厨房中订购了一盘山药（据一些研究表明，山药可以缓解更年期），但并没有什么用。

在中国，“更年期”一词往往伴随着“脾气火爆”、“不可理喻”、“胡搅蛮缠”等负面标签。“你更年期了吧？”也成为了一句用来“攻击”女性的言论。

伦敦 Medical Prime 诊所的更年期专家 Theodora Kalentzi 博士解释，“并不是吃很多山药，人们体内的荷尔蒙含量就会增加——山药确实必须通过实验室过程进行适当的转化才会起作用。”

HRT 即为激素替代疗法（英文全称是hormonereplacementtherapy），常用于治疗更年期期间或绝经以后的女性，一般药物包括雌二醇，即戊酸雌二醇，又称补佳乐，用以补充雌激素。

什么是HRT？更年期是矫情还是一种需要被正视的疾病？关于HRT，你需要了解什么？

HRT性激素能发挥什么作用？

人们对更年期和 HRT 认识，并不是一直像今天这样积极。

1966年，布鲁克林妇科医生罗伯特·威尔逊（Robert Wilson）在其著作《永远的女性》（Feminine Forever）中，将更年期视为一种疾病，描述为“活的衰败”，可能会破坏女性的“性格和健康”。

Feminine Forever

受到威尔逊的影响，他罗恩曾在博客中发布过书中的一个段落：“必须面对一个令人不快的事实，即所有绝经后妇女都是阉割者，一个人到最后都还是一个人。”

而在中国，“更年期”这样一个中性的医学概念，在现实中，往往被等同于“作”和“疯”，从私人领域到公共空间，从家长里短再到职场风格，即便是年轻的女性，一旦产生不被接受的情绪时，便经常会被“你是不是更年期了”。

但有“更年期”的，不仅仅是女性。男性也会有更年期，只不过很少被人提起。男性更年期综合征一般发生于40~55岁这个年龄段，与女性不同的是，男性更年期可以早至35岁或延迟到65岁。除此之外，男性的症状大多不如女性所经历的那样明确，往往比较微妙，所以男性常常是在不知不觉中、悄然进入到更年期的。

而对于女性而言，更年期只是意味着雌激素、孕酮和睾酮的水平开始波动和下降，雌激素变低，身体局部抵抗力也会下降，极易引发妇科病。

因此，为了摆脱绝经带来的烦恼，越来越多科研者和女性开始寻找经期治疗方案。

性激素的发现和提炼可以追溯到 20 世纪初。1929 年，美国生物化学家爱德华·多伊西（Edward Doisy）成功分离出雌酮，并在波士顿的一次研讨会上公布了他的发现。在多伊西的启发下，内分泌学家富勒·奥尔布赖特（Fuller Albright）又证明出雌激素可用于治疗潮热、骨密度下降，以及避孕。

第一种商业生产的避孕药于 1960 年在美国获得监管机构的批准，使用激素治疗更年期的方法大约在同一时间普及。

目前，使用 HRT 来缓解更年期症状主要的方案。据估计，美国约1700万人采取HRT来应对更年期，其中80％服用片剂形式的药物。

对于激素从哪里提取，有些自然疗法者提倡喝豆浆或摄入野山药粉，但几乎没有证据表明这些食物对稳定激素水平有很大作用。虽然大豆和野山药分别含有较高量的植物激素豆甾醇和薯蓣皂苷元，这两种激素的化学结构都与人体激素相似，植物需要在实验室中进行改造，才产生用于 HRT 的所谓身体相同激素。

“大多数植物都含有称为植物雌激素的类固醇底物，但它们是植物激素，当被人类食用时，它们的雌激素作用非常弱”，澳大利亚公司 Lawley Pharmaceuticals 的医学主任迈克尔·巴克利（Michael Buckley）说。

除此之外，还有部分片剂的雌激素来自母马。以美国市场最受欢迎的雌激素品牌之一“Premarin”为例，1942年，惠氏公司从母马的尿液中提取到了较为大量的雌激素。在 1950 年代和 60 年代期间，Premarin 面向男性和女性销售，杂志广告声称这些药丸让女性“再次愉快地生活在一起”。

Premarin60年代针对“丈夫”的广告

不过，对于 HRT 的质疑也一直存在。

研究表明，服用HRT药物来应对更年期会增加患危险血栓的风险。一项涉及80000名女性的研究显示，服用激素替代疗法药物的患者有肺栓塞或深静脉血栓形成的风险，这种破坏性疾病可能需要截肢或甚至可以致死。发表在英国医学杂志上的研究结果也表明，含有马雌激素的片剂，如 Premarin 品牌销售的片剂，比含有合成雌激素的片剂具有更高的风险。

但没有不存在副作用的药物，正如几乎不存在完美的事物。在 NHS 指南监管机构NICE2015年发布的指南中，建议全科医生开始向更多女性提供这种药物。他们认为，对癌症的恐惧已被夸大了，应该向女性说明其实风险很小。例如，在10000名服用HRT五年的女性中，只有60例乳腺癌和另外15例卵巢癌。

皇家全科医学院主席海伦·兰帕德（Helen Lampar）教授也敦促女性不要惊慌失措，“更年期是每个女性的过渡阶段，可能会给许多女性带来困难，对于某些特殊症状，如潮热和盗汗，HRT是唯一有良好证据的医疗方法。”

HTR是怎么生产出来的？

生产HRT的Oss工厂归南非最大的制药商 Aspen Pharmacare 的荷兰子公司所有，他们致力于生产最有效的雌激素变体，称为雌二醇，销往英国市场。雌二醇中添加了英国超过 100 万女性使用的凝胶、喷雾剂和贴剂——用以控制更年期症状。

工厂经理罗伯特·达姆（Robert Dam）介绍，一种从中国运来的大豆蒸馏而成的白色粉末会在这里被转化为一种珍贵的商品——强效合成雌激素。

从中国东北的黑龙江地区到英国药店的货架，生产激素替代疗法 (HRT) 药物所涉及的农业、工业和化学劳动链与 iPhone的制造一样复杂且全球化。任何一条供应链出现差错，都会直接影响到最终药品的成型。

Oss 每年生产 900 批激素和其他药物，其中包括雌二醇、另一种称为雌三醇的雌激素变体，以及黄体酮（黄体酮通常与雌激素联合用于治疗更年期）。

Aspen API 的开发和技术支持经理 Dirkjan van Zoelen 解释了制备雌二醇的过程。

第一站在中国，需要将大豆捣碎以生产食用油，将豆子从农场运到打磨厂。

这种食用油存在于天然植物中，是生产类固醇激素的优质原料。第二步则通过化学过程或通过自然发酵将豆甾醇转化为雌酮（雌酮是雌激素的一种弱形式），重新被还原成白色粉末并运往阿斯彭工厂。

第二站位于阿斯彭工厂，在这里进行制作HRT的第三步，通过添加硼氢化钠、白色粉末和甲醇来改变药物化学结构——甲醇作为溶剂来进行反应。

第四步需要使用过滤干燥器从粗制雌二醇中除去溶剂以及任何其他异物，例如灰尘等等。

最后一步，加入水将雌二醇结晶成纯粉末。“雌二醇不喜欢水，”Van Zoelen 解释道。“它形成了一个分子簇。任何不符合分子方向的杂质都会留在溶液中。”

整个制作过程大部分过程是自动化的，只有最后阶段是手工完成。雌二醇——现在是一种具有确定粒度分布的细白色粉末，被称重并分配在无菌“手套箱”内，工作人员通过将双手穿过两个手套孔伸入玻璃盒进行操作。一旦包装好，雌二醇就会被运送到德国等其他国家的工厂，在那里它被添加到贴片、凝胶或片剂中，然后包装再运往英国。

2013 年，当 Aspen 从美国默克集团收购 Oss 工厂时，该工厂才在现场生产雌酮。但雌酮和其他成分的生产地则转移到亚洲，以仿制药的低价成本。

HRT的市场如何？

《卫报》9月24日报道，在近五年内，英国 HRT 的需求人数翻了一倍，从去年6月到今年6月，需求人群在 HRT 上面共花费 8500 万英镑（6.57亿人民币）。根据市场研究公司 Grand View Research 的数据， HRT 的去年全球市场价值约 200 亿美元（1448.8亿人民币），预计到本世纪末将增长到 360 亿美元（2608.0亿人民币）。

尽管市场规模很大，HRT 药物主要由专注于女性健康的小型制药公司生产，而非大型制药公司。如1885 年在巴黎成立的第五代家族制药公司 Besins Healthcare，其生产爱斯妥凝胶Oestrogel（天然雌二醇透皮吸收制剂）也是最受欢迎的产品之一。

除此之外，还有辉瑞公司。2009年，辉瑞花费680亿美元收购惠氏，并仍在英国销售 Premarin（拥有 3% 的市场份额）。

虽然有专门生产 HRT的工厂，但这类药物仍然处于短缺状态。

2021年，英国电视节目主持人达维娜·麦考尔（Davina McCall）制作的纪录片揭露了人们对使用激素治疗更年期安全性的担忧，此后英国的HRT需求激增，一时间供不应求。

据英国《每日电讯报》报道，“Davina 效应”导致英国医疗服务体系（NHS）今年5月的处方量达到近70万张，高于去年同期的38万张。

由于许多药店缺货，处于更年期焦虑的女性们只能靠每天服用一剂来缓解日益严重的更年期症状。这些症状包括焦虑和失眠，长久下去对她们的精神状态会产生负面影响。于是，有些女性选择开车去很远的地方买药、有些在网上高价购入，甚至有一部分会选择从陌生人那里获取药物。

佩妮·兰开斯特（左）和达维娜·麦考尔（Davina McCall）与抗议者在议会大厦外举行示威，反对对激素替代疗法（HRT）的处方收费。

与国外女性对 HRT 药物大量需求不同的是，中国处于更年期阶段的女性往往更愿意听从医嘱自发调节饮食习惯（多吃高钙食物、维生素）和自我心情调节。“激素”二字被大家视为洪水猛兽，似乎用了激素，就有无尽的副作用。比起激素，她们也许更倾向于中药这类温补的选择。

由于中国女性对激素的心理抗拒，HRT一般用于萎缩性阴道炎VVA（绝经后老年妇女的常见妇科病）等妇科疾病。根据国家统计局的人口统计数据显示，截止至2019年，中国有1.3亿60岁以上的绝经后的老年女性，其中约有45%的老年女性患有不同程度的萎缩性阴道炎。但仅有不到100万VVA患者在医院接受HRT治疗。医生对30%的患者未进行药物处方，而是采用心理辅导，健康教育等非药物治疗手段；35%的患者采取非激素替代治疗，如单纯的消炎抗菌治疗或者中药治疗；仅有35%的患者会被处方HRT治疗。

参考资料：

卫报：《HRT：在 200 亿美元市场背后的复杂全球供应链中》（2022.09.24）